Определение амплификаций гена MDM2

Ген MDM2 (murine double minute 2) локализуется в регионе 12q13-15, представляет собой онкоген, основная функция которого реализуется через взаимодействие с белком TP53. MDM2 является наиболее хорошо изученным негативным регулятором активности TP53, регуляция может быть опосредована через два различных механизма:

1. прямое связывание MDM2 с N-концом Р53, с последующим ингибированием транскрипционной активности р53;
2. стимулирование деградации р53 путем перемещения его из ядра в цитоплазму, активация его убиквинтинизации с последующей протеосомной деградацией.

Мутации в гене ТР53 являются наиболее частым генетическим событием при опухолях. Гиперэкспрессия MDM2 представляет собой другой путь блокирования активности ТР53, широко реализуемый в опухолевых клетках. Зачастую в опухолях с гиперэкспрессией MDM2 отсутствуют мутации в гене ТР53.

Гиперэкспрессия MDM2 зафиксирована при многих опухолях, основным механизмом гиперэкспрессии является амплификация гена. Методами детекции амплификации MDM2 являются ИГХ и FISH-исследования. В среднем частота амплификации при различных опухолях при различных опухолях варьирует от 3,5 до 4,4%. Наиболее часто амплификация MDM2 наблюдается при саркомах, глиобластомах, уротелиальной карциноме мочевого пузыря, холангиокарциономе, аденокарциноме легкого, инвазивной карциноме груди. При саркомах амплификация MDM2 встречается с высокой частотой (до 80%), наиболее характерной чертой она является для таких опухолей как дифференцированная саркома/атипичная липоматозная опухоль, дедифференцированная липосаркома, интимальная (intimal) саркома, низко-дифференцированная (low-grade) саркома. При этих заболеваниях определение амплификации MDM2 широко используется для подтверждения диагноза или дифференциации заболевания с другими опухолями, имеющими сходные морфологические особенности.

Считается, что гиперэкспрессия MDM2 является фактором возникновения резистентности к терапии онкологических заболеваний, включая химиотерапию, радиотерапию, терапию ингибиторами тирозинкиназ, иммунотерапию. В качестве механизмов возникновения резистентности рассматриваются ингибирование клеточного апоптоза, стимуляция эпителиально-мезенхимального перехода.

Анти-MDM2 терапия в последние годы приобретает все большее значение в лечении опухолей, уже довольно давно известны молекулы, блокирующие взаимодействие MDM2-TP53, и восстанавливающие таким образом, активность TP53 дикого типа. Второе поколение лекарств - ингибиторов MDM2 может реализовать свое действие через как через непосредственное взаимодействие с MDM2, так и через влияние на связывание MDM2 с TP53. В настоящий момент амплификация MDM2 является критерием включения в 16 клинических исследованиях для солидных опухолей, проводится также несколько клинических исследований для онкогематологических заболеваний.

Метод исследования: Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH).